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大家好，今天带来一篇关于心脏介入器械受试实验的相关文献，主要内容是关于新型经导管心脏瓣膜（THV）的长期耐久性和生物学反应在临床前环境中的评估。文献名为《6-Month evaluation of a transcatheter aortic valve(myval) in a novel ovine,supra-aortic banding modle》。本研究的目的是在绵羊主动脉束带模型中对球囊可扩张经导管心脏瓣膜（THV）系统（Myval）进行6个月随访评估。通过颈动脉途径植入了11个THV系统。有2例与手术相关的死亡和2例过早死亡。在6个月时，所有完成随访的瓣膜（n = 7）均功能正常，无明显反流、钙化、血栓或赘生物。

所有动物均按照研究方案中概述的标准护理，并符合动物福利法和“实验动物护理原则”。本研究在波兰科斯特科维采美国心脏中心心血管研究与发展中心的经良好实验室规范认证的实验室内进行。

背景介绍

经导管心脏瓣膜（THV）和经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的引入是钙化性主动脉瓣狭窄治疗中的一个重要里程碑。1,2目前，TAVI不仅是无法手术和手术风险高的患者的首选方法，而且最近，适应症已扩大到中低风险亚组的患者。2,3这一新现实给新的THV技术带来了更多挑战，即通过引入新的解决方案和对现有技术进行升级，进一步改善治疗效果并克服THV当前的局限性，包括瓣周漏、血管并发症和长期耐用性。此外，随着适应症的扩大，需求不断增加，在许多国家，由于成本原因，获得TAVI治疗仍然是一个限制因素。

目前，由于缺乏钙化和锚定机制，新的经导管心脏瓣膜（THV）技术在临床前环境中的长期评估仅限于急性植入可行性研究。在天然瓣环或降主动脉中植入THV并造成主动脉瓣关闭不全的唯一可用模型，其手术和随访死亡率都很高。尽管在Carney等人的最新模型中实现了锚定，7但该模型需要体外循环和较长的构建时间，死亡率仍然很高。最近，作者引入了一种新型的主动脉弓上缩窄和经导管心脏瓣膜植入羊模型，该模型可实现瓣膜锚定以及长期的机械和生物学评估，与之前的模型相比，其死亡率显著降低。在新型主动脉弓上缩窄羊模型中评估了新型混合蜂窝状细胞设计的THV Myval（Meril生命科学公司）的6个月机械和血流动力学性能以及耐久性和生物学反应。

研究过程

总共纳入了11只黑脸杂交绵羊，约2岁，体重50 – 60千克。在研究开始前，动物经过了至少21天的适应期，并喂食市售饲料。通过在主动脉周围固定手术带造成升主动脉狭窄。在创建主动脉束带后，给予动物至少10天的恢复期。随后，使用手术切开和经导管技术植入Myval THV。在第30、90和180天进行随访经胸超声心动图（TTE）和全血检查。在180天时处死动物，收集带有周围组织的THV进行病理和影像学评估。

手术部分（造模）

使用肌肉注射/静脉注射氯胺酮10mg/kg、肌肉注射0.05-0.2mg/kg的甲苯噻嗪和肌肉注射0.1−0.2mg/kg的阿托品对绵羊进行麻醉。静脉注射2至4mg/kg的丙泊酚以促进插管。成功插管后，将绵羊置于右侧卧位。

使用1%至2%的异氟醚在100%氧气中维持麻醉。放置一根口胃管以降低腹部压力并排出瘤胃内容物。在整个过程中，对脉搏血氧饱和度、心率、有创血压以及动脉血气进行监测。通过微创左侧开胸手术实现主动脉缩窄。

THV

在第四和第五肋间间隙之间做一个切口，暴露升主动脉。缩窄植入的目标部位是在窦管交界处和无名动脉分叉的中间位置。借助测量套件测量涤纶套管，根据升主动脉的直径使主动脉直径减少2至3mm，以实现10%的直径狭窄。将一根外科不锈钢丝缝合在缩窄组织的中线处，以便在荧光透视下识别。手术完成后，关闭伤口，将绵羊转移至术后恢复阶段。

TAVI

使用与主动脉缩窄所述相同的程序诱导麻醉。

将绵羊置于仰卧位，腿部向尾侧伸展。通过手术暴露并准备左颈动脉，尽可能靠近胸廓入口。在颈动脉中放置一个6F动脉鞘管。将一根0.035英寸的J形导丝通过动脉鞘管推进到左心室，然后将一根带有10毫米标记的5F猪尾导管沿J形导丝推进。

进行心室造影和主动脉造影以评估缩窄部位并测量目标植入部位的直径。使用猪尾导管标记来校准距离。

所有测量完成后，移除猪尾导管和J形导丝。

将THV压接在与瓣膜尺寸匹配的球囊上（20毫米瓣膜使用20毫米球囊），并沿心脏血流的自然方向（主动脉位置）进行。移除6F动脉鞘，并用比瓣膜测量轮廓大30%-40%的动脉鞘替换（20-26F；Sentrant，美敦力公司）。

插入大动脉鞘后，静脉注射肝素，剂量为300 IU/kg（3 mg/kg），以使活化凝血时间>300秒。

一根超硬的Amplatz导丝通过动脉鞘推进到左心室。压接在球囊上的瓣膜沿着Amplatz硬导丝推进，并进入动脉鞘至主动脉束带处。借助一个装有70:30比例生理盐水和造影剂的50毫升注射器使瓣膜膨胀。植入完成后，移除导丝和球囊。

按照概述进行植入后对照心室造影和主动脉造影，不更换动脉鞘。

移除动脉鞘，关闭颈动脉，将组织和皮肤分三层缝合。然后将绵羊转移到术后恢复阶段。

病理部分

独立的病理核心实验室（Alizée Pathology）接收固定的、切除的心脏和升主动脉用于组织病理学检查。修剪心脏，切除包含植入物的组织段，进行大体检查并进行射线照相。带有瓣膜植入物的主动脉根部在一系列梯度乙醇中脱水，在二甲苯中透明，然后浸润并包埋在Spurr塑料树脂中。聚合后，将带有框架的装置径向切割两次以获取每个尖瓣（左冠状动脉[LC]尖瓣、右冠状动脉[RC]尖瓣和无冠状动脉尖瓣），并用苏木精和伊红染色。此外，将包含3个瓣膜尖瓣（径向平面）的塑料块部分从框架上分离，连续切割两次（薄片），并用Movat五色染色法和冯·科萨染色法染色。将块残余物用适当的间隔物重新组装，并在两个水平上横向（横断面）切割。所有磨片均使用Exakt切割/研磨系统进行研磨和微抛光至光学光洁度。所得切片用苏木精和伊红染色。单独提交的可追踪大体病变进行处理，根据情况包埋在石蜡或Spurr树脂中，切片，并用苏木精和伊红和/或马松三色染色法（仅石蜡切片）染色。所有所得玻片由研究病理学家通过光学显微镜进行评估。

实验结果

总共纳入11只绵羊，按照先前描述的方法进行了外科主动脉缩窄手术。缩窄手术期间及术后2周内无死亡发生。随后在缩窄部位进行了经导管主动脉瓣植入术（TAVI）。所有经导管心脏瓣膜（THV）均成功植入。植入后24小时内发生2例与手术相关的早期死亡。在6个月随访前又有2例死亡。总体而言，手术死亡率为18%，而6个月随访时的死亡率为36%。共有7个瓣膜完成了规定的6个月随访。

非计划死亡。由于临床病情恶化，在随访的第74天和133天有2例非计划死亡（临终前处死）。在第一只动物中，天然左冠瓣叶被导管覆盖。左冠瓣和右冠瓣假体瓣叶被纤维性心内膜包裹并固定在开放位置。无冠瓣半开放。慢性天然主动脉瓣关闭不全可能是该动物慢性心力衰竭的原因。第二只动物因感染性赘生性心内膜炎以及所有植入瓣叶上存在细菌和假菌丝的血栓形成（可能与念珠菌属一致）而提前处死。

随访时，尽管平均压力阶差为轻度或中度，但无严重假体狭窄、反流或瓣周反流病例。这主要是由于不可扩张且紧密的主动脉缩窄导致相对瓣膜狭窄和心内膜形成。此外，随着动物生长，阶差往往会增加。随着研究和学习曲线的进展，后期缩窄程度减轻，相对狭窄发生频率降低。在存活动物中，无重度、中度或轻度钙化迹象。

在1例中，发现有小的或轻度钙化，在180天末期随访时已不可见。除2例因缩窄导致支架瓣膜扁平外，无框架骨折及明显结构异常。在足月处死的动物中，180天时无钙化的放射学证据，尽管在1只动物中观察到最小至轻度的瓣叶钙化，很可能是瓣膜扁平所致。

对7只末期处死动物（长达约180天）和2只早期死亡动物（分别在第74天和133天）植入Myval THV后的评估显示，在所有动物中，装置在升主动脉内的展开和锚定位置在缩窄部位天然瓣环上方不同距离处。大多数动物的天然主动脉瓣叶保持游离且功能正常。所有足月处死的动物在瓣叶处均显示愈合和整合特征，其特点是内皮化的纤维细胞性新内膜完全覆盖瓣叶，且常发展为更厚的心内膜形成，导致瓣叶活动受限和/或与导管壁粘连。这可能是由于天然瓣膜覆盖不完全，导致血流紊乱和天然瓣膜下游新内膜过度增生所致。没有或仅有极少的瓣尖钙化，并且具有最佳的局部生物相容性特征，表现为对胶原瓣尖生物材料无异物反应。导管通过形成内皮化的纤维细胞性新内膜实现了完全且稳定的整合与愈合。与聚酯垫片/衬垫相关的异物反应轻微，完全在这类植入物预期的可接受范围内。

讨论

在临床前环境中对经导管主动脉瓣假体进行长期评估，尽管希望证明其耐久性、抗钙化能力和血栓形成情况，但迄今为止一直很困难。大型动物模型中缺乏钙化使得瓣膜锚固无法实现，而且植入物通常无法在天然主动脉瓣环中保持其位置。先前的手术模型虽然可行，但与高或极高的死亡率、长时间的创建过程、体外循环的使用以及植入的异位位置相关。因此，在本研究中，我们在经导管主动脉瓣植入术（TAVI）之前使用了一种新型的主动脉上主动脉绑扎模型，该模型已在大量实验中得到验证。8,9这使我们能够锚固所有植入的假体并进行6个月的随访，尽管更长的随访期也是可能的。与先前的报道相反，11在此模型中，经导管心脏瓣膜（THV）无需任何修改即可锚固假体，从而更接近临床情况。

在临床前研究中评估的Myval经导管心脏瓣膜（THV）的愈合结果，在6个月随访时无瓣膜退变，与目前可用的球囊扩张式THV（包括Edwards Sapien THV）报道的结果相似。4,5 然而，在当前研究中，基线植入瓣膜的更高比例达到了最终随访，主要是因为模型改进。因此，基于这些先前的经验，向临床环境的转化非常准确，长期假体失败率非常低（2.4%）。

主要局限性与缺乏潜在疾病——钙化性主动脉瓣狭窄——以及使用健康的、经过手术改造的动物作为人类疾病的替代物有关。此外，异位瓣环上植入可能在血流动力学性能和生物学反应中起作用，如血管翳形成增加或梯度升高。

结论

Myval THV植入物在主动脉上束带位置显示出成功输送和最佳展开，能够将瓣膜固定长达6个月，围手术期和随访死亡率低。使用超声心动图评估证明了瓣膜的功能和耐久性。轻度至中度梯度是由假体在狭窄束带中的展开和动物生长引起的。在病理学上，愈合非常充分，植入瓣膜尖上有弥漫性新生内膜和/或血管翳。足月时，没有因瓣尖过度钙化或血栓导致瓣膜失效的情况。生物假体材料和框架在主动脉束带模型中显示出最佳的生物相容性。

参考文献

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Tarantini G, Purita PAM, D’Onofrio A, et al. Long-term outcomes and prosthesis performance after transcatheter aortic valve replacement: results of self-expandable and balloon-expandable transcatheter heart valves. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(5):473-483.图片详情关注睿晏科技公众号查看

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