文献分享 | JAHA | 儿童生长适应性经导管肺动脉瓣的临床前评估： origami 设计助力低体重患儿早期治疗

先天性心脏病在欧美国家的发病率约为 1%，美国目前有超过 100 万儿童患有先天性心脏病。其中，右心室流出道（RVOT）异常是常见类型，多数患儿需在出生后数周内接受外科干预，但初始修复（如跨环补片术）常导致肺动脉瓣反流（PVR）。PVR 会随时间进展引发右心室扩张，最终导致右心衰竭，因此尽早干预（理想体重 8-10kg 时）对保护右心功能至关重要。

经导管肺动脉瓣置换（TPVR）是治疗 PVR 的关键技术，但目前临床获批的三款 TPVR 器械（美敦力 Melody、Edwards SAPIEN-3、美敦力 Harmony）均存在局限性：输送系统口径大（22-26Fr），仅适用于体重≥20kg（部分≥30kg）的患儿；瓣膜尺寸固定，无法适应儿童生长发育，易出现后期瓣膜不匹配。8-20kg 低体重患儿因血管解剖小、RVOT 尺寸有限，缺乏专属 TPVR 选项，只能延迟治疗并承担右心功能恶化的风险。

为填补这一临床空白，本研究团队开发了 IRIS Valve，其核心创新在于 origami-inspired 结构设计，可通过球囊扩张实现 12-20mm 直径范围的生长适应，且采用 12-Fr 微创输送系统，专门针对 8kg 以上低体重患儿设计。本研究通过体外测试和动物实验，系统验证该瓣膜的力学稳定性、植入可行性及长期生物相容性。

• 结构设计：三尖瓣结构，采用 150 微米厚猪心包瓣叶（经 0.25% 戊二醛固定），origami 灵感支架由 304 不锈钢激光切割制成，外层缝合膨体聚四氟乙烯（ePTFE）裙边以预防瓣周漏。
• 核心特性：初始直径 12mm（长度 24mm），可通过球囊扩张至 20mm（长度 20mm），扩张过程中瓣叶弧长自适应调整，保持完全对合；支架支持未来瓣中瓣（ViV）植入，最大可扩张至 32mm。
• 输送系统：基于 NuMED NuDEL 系统改良，采用 12-Fr 或 14-Fr 导管，适配低体重患儿血管解剖。

• 选用 8-17kg 健康尤卡坦小型猪 7 只（平均体重 11.2±2.7kg），雄性 6 只、雌性 1 只。
• 尤卡坦小型猪 1 年寿命相当于人类 18 年，生长发育规律与儿童相似，是评估生长适应性器械的理想动物模型。
• 实验经加州大学欧文分校动物伦理委员会批准（AUP-21-039），严格遵循实验室动物护理规范。

• 有限元模拟：使用 Ansys Mechanical 2023 R2 软件，模拟支架从 20mm 压握至 3mm（适配 12-Fr 导管）及扩张至 12mm、20mm 的力学行为，分析应力分布。
• 断裂测试：采用 Atlas Gold PTA 扩张球囊，对支架进行逐步扩张测试，验证其无断裂扩张能力。
• 密封性测试：生理盐水环境中测试瓣膜对合性能，确保无渗漏。

• 术前准备：动物适应环境 1 周，术前 24 小时禁食；通过氯胺酮复合麻醉诱导，异氟醚维持麻醉，全程监测心率、血压、血氧饱和度及动脉血气。
• 瓣膜植入：经股静脉入路，通过经胸超声心动图和荧光透视定位肺动脉瓣环，使用 7-Fr 楔形导管进行血管造影测量瓣环尺寸；将 IRIS Valve 压握至输送系统，沿 0.035 英寸 Amplatz 超硬导丝送至肺动脉瓣位置，通过球囊 – 球囊系统分步扩张释放。
• 生长适应干预：4 只猪在植入 6 周后（体重≥25kg）返回导管室，使用 18-20mm 扩张球囊将瓣膜扩张至目标尺寸（最大 20mm），评估扩张后瓣膜功能。
• 随访与检测：术后 6 个月进行最终影像学评估，包括荧光透视、经胸超声心动图（含粒子图像测速技术 Echo-PIV），随后安乐死并获取心脏组织进行病理分析。

• 力学指标：支架压握 / 扩张过程中的应力分布、断裂风险、跨瓣压差。
• 功能指标：瓣膜对合情况、反流程度、瓣周漏、血流动力学稳定性（Echo-PIV 检测血流模式）。
• 组织学指标：瓣膜组织整合、炎症反应、钙化情况、内皮化程度。

• 应力分布：支架压握至 3mm 时平均应力 < 1130MPa（低于 304 不锈钢极限抗拉强度），高应力集中于缝合孔及支架节点处，但无断裂发生；扩张至 20mm 时支架形态恢复正常，无永久变形。
• 断裂测试：支架可成功扩张至 26.27mm（球囊压力 12atm），仍无宏观或微观断裂迹象，验证其 ViV 兼容性。
• 密封性：生理盐水测试中所有瓣膜对合良好，无渗漏。

• 7 只猪均成功完成 IRIS Valve 植入，其中 6 只使用 12-Fr 导管，1 只因瓣环较大使用 14-Fr 导管；4 只计划扩张的猪中 3 只成功完成球囊扩张，1 只因血管入路问题被迫安乐死。
• 术后 6 个月存活率：6/7（85.7%），无手术相关死亡，1 只死于非计划安乐死。

• 即时评估：植入后荧光透视和超声心动图显示瓣膜位置准确，对合良好，无反流及瓣周漏。
• 扩张后评估：扩张后瓣膜直径从 15-17mm 增至 18-20mm，跨瓣压差显著降低（如 1 例从 49.3mmHg 降至 9.3mmHg，1 例从 8.9mmHg 降至 2.2mmHg）。
• Echo-PIV 检测：收缩期血流通过瓣膜顺畅，呈单向流动；舒张期无反流，未发现异常涡流。

• 支架形态：放射学检查显示支架完整，无断裂或变形，与肺动脉瓣环及 RVOT 组织紧密整合。
• 组织反应：HE 染色显示瓣膜周围形成致密纤维瘢痕组织，实现稳定整合；存在轻度慢性炎症（淋巴细胞、巨噬细胞浸润），无中性粒细胞浸润及感染迹象；ePTFE 裙边及缝合线引发轻微异物反应，符合植入物正常反应范围。
• 钙化情况：所有存活动物瓣膜瓣叶均无明显钙化，仅 1 例因支架扁平化出现极轻微钙化，随访末期已不可见。

IRIS Valve 通过 origami-inspired 设计和微创输送系统，成功解决了低体重先天性心脏病患儿 TPVR 治疗的核心痛点，其优势主要体现在三方面：

生长适应性与长期兼容性：12-20mm 的扩张范围完美匹配 8kg 以上患儿的生长需求，避免了传统固定尺寸瓣膜的后期不匹配问题；支架支持最大 32mm 扩张，为未来 ViV 植入预留空间，可减少患儿多次手术的风险，这一设计优于目前同类预临床器械（如 PolyVascular 瓣膜仅能扩张至 23mm）。

微创性与安全性：12-Fr 输送系统是目前 TPVR 领域最小口径，适配低体重患儿纤细血管，降低了血管损伤风险；动物实验中 85.7% 的 6 个月存活率、无反流及感染发生，验证了其临床应用的安全性，较传统动物模型（如 Carney 等人的体外循环模型）死亡率显著降低。

生物相容性与功能稳定性：猪心包瓣叶在 6 个月随访中无明显钙化和退变，组织整合良好，跨瓣压差持续改善，Echo-PIV 证实血流动力学优异，这些结果与临床常用的 Edwards Sapien 系列瓣膜相当，但 IRIS Valve 更适用于低体重人群。

研究局限性：未纳入先天性心脏病病理模型（如法洛四联症修复后），仅在健康猪中验证；缺乏长期（超过 6 个月）的耐久性数据；未系统评估性别差异对瓣膜反应的影响。未来需在病理模型中进一步验证，并开展加速磨损测试以评估长期耐久性。

与同类技术相比，IRIS Valve 优势显著：Autus Valve 虽可生长适应，但需开胸手术植入且为双叶瓣设计（钙化风险更高）；PolyVascular 瓣膜输送系统（16-Fr）更大，且不具备生长适应性。IRIS Valve 是目前唯一兼具微创植入、生长适应和 ViV 兼容性的低体重患儿专属 TPVR 器械。

本研究通过体外测试和尤卡坦小型猪动物实验，证实了 IRIS Valve 的力学稳定性、植入可行性和长期生物相容性。该瓣膜采用 origami-inspired 设计，可通过 12-Fr 微创导管输送，适应 8kg 以上低体重患儿的生长需求（12-20mm 扩张范围），植入后瓣膜功能良好、组织整合稳定，无明显反流、钙化及感染。IRIS Valve 为 8-20kg 先天性心脏病合并 PVR 的患儿提供了首个专属 TPVR 选项，有望早期干预 PVR，预防右心衰竭，改善患儿长期预后。

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