临床前大动物缺血性心力衰竭模型：造模方法、物种差异及临床转化深度报告

心力衰竭（Heart Failure, HF）作为全球范围内发病率和死亡率最高的疾病之一，对人类健康构成了严重威胁。尽管在药物和器械治疗方面取得了显著进展，但针对其复杂病理生理学机制的新型疗法研发仍面临巨大挑战。在这一过程中，动物模型是连接基础研究发现与临床应用转化的关键桥梁。小型动物模型，如大鼠和兔子，因其成本低廉、易于饲养和遗传操作便利而广受欢迎。然而，这些模型在心血管系统解剖学和生理学上与人类存在显著差异，例如心率（大鼠为每分钟330-480次，人类为每分钟60-100次）和心肌电生理特性等 ¹。这些根本性差异限制了小型动物模型在模拟人类心脏病病理过程和评估治疗效果方面的准确性。

因此，与人类心脏在大小、解剖结构和生理功能上更为接近的大动物模型，成为心血管转化研究中不可或缺的工具 ¹。本报告旨在系统性地梳理和比较用于构建缺血性心力衰竭（Ischemic Heart Failure, IHF）模型的主要大动物物种——猪、犬和绵羊，详细阐述其各自的造模方法、技术考量及其与人类疾病的临床相关性。通过深入剖析不同方法和物种的优劣，本报告旨在为研究人员在特定研究目的下，选择最合适的动物模型和技术路径提供全面的决策参考。构建成功的大动物模型面临多重挑战，包括高昂的成本、复杂的外科操作、以及如何克服物种间生理差异以确保模型的可重复性和临床相关性。克服这些挑战，是推动心力衰竭新疗法从实验室走向临床的关键。

大动物心血管系统解剖与生理学基础：物种差异的决定性影响

在选择大动物模型时，其心血管系统的解剖学和生理学特征是首要的考量因素，这些差异直接决定了特定物种在模拟人类缺血性心脏病方面的适用性。

心脏形态与大小

不同大动物的心脏在形态上存在显著差异。犬的心脏通常呈卵形，心尖较钝 ³。相比之下，猪的心脏更近似于“爱心”形状，同样心尖较钝，并向内侧倾斜 ³。而绵羊的心脏则更接近圆锥形，心尖比猪和犬更尖锐 ³。除了形态差异，心脏与体重的比值也存在不同。研究表明，成年犬的心脏重量与体重比（6.9-7 g/kg）约为猪（2.9-2.5 g/kg）或绵羊（3.0-3.1 g/kg）的两倍 ³。这种差异可能反映了物种间基础代谢率或心血管负荷的不同，对心力衰竭模型的研究具有潜在影响。

冠状动脉血流供应模式

这是决定性生理差异之一。人类的冠状动脉系统在约80%的人群中表现为右冠状动脉（RCA）优势型，即RCA供应心脏后壁的大部分血流 ²。令人关注的是，猪的心脏也通常为右冠状动脉优势型 ²。这种高度相似性使得猪模型在模拟人类冠心病病理过程，特别是冠脉造影和介入治疗方面具有独特的优势 ²。相比之下，犬和绵羊的心脏则多为左冠状动脉（LCA）优势型，其大部分心肌血流由LCA分支供应 ³。这种解剖学上的差异直接影响冠脉结扎或栓塞后心肌梗死的区域和范围。

侧支循环：模型选择的关键考量

冠状动脉侧支循环的发达程度，是选择缺血性心力衰竭动物模型的另一个核心决定因素。

• 犬： 犬的心脏以其广泛且预先形成的心外膜侧支循环而闻名 ¹。在传统的冠脉结扎或微栓塞操作后，这些丰富的侧支血管可以迅速代偿部分血流，使得心肌梗死（MI）的面积和位置难以精确预测和控制 ¹。这种模型可重复性差的局限性，是导致犬模型在过去几十年中逐渐被其他物种取代的核心原因之一 ¹。然而，值得深入思考的是，这种看似“缺陷”的生理特性，也使得犬模型在某种程度上更适合模拟那些因慢性缺血性疾病而已经发展出代偿性侧支循环的“老年”人类心脏 ¹。这突显了在模型选择中，有时并非追求生理学的完全匹配，而是其能否更好地模拟特定的病理状态。
• 猪与绵羊： 与犬不同，猪和绵羊的心脏则缺乏预先形成的侧支循环，其冠脉系统更类似于“年轻”人类心脏的特征 ¹。这一特性赋予了这些模型更高的可重复性和可控性，使得冠脉结扎或栓塞后能够产生稳定、可预测的心肌梗死区域和大小 ⁶。因此，对于需要精确评估治疗干预对心肌梗死面积或心室重构影响的实验而言，猪和绵羊模型因其固有的生理优势而成为首选。

猪模型：造模方法的多元化与技术考量

猪模型因其与人类高度相似的心脏大小、心率和冠状动脉解剖而成为目前最受欢迎的大动物模型 ¹。然而，其主要挑战是术中和术后因缺血再灌注引起的致死性心律失常风险较高 ¹，因此造模技术的优化尤为关键。

A. 手术造模法

外科手术法是构建缺血性心力衰竭模型的经典方法，其优势在于对梗死区域和大小的精确控制 ²。

• 冠状动脉结扎法（Permanent Ligation）： 该方法需要进行开胸手术，通过暴露心脏并直接结扎左冠状动脉前降支（LAD）或其他靶血管，实现血流的物理阻断 ²。其主要优势是能够产生可控的局部心肌梗死，结果可预见性高。例如，有研究者在小型猪上通过结扎LAD距末端三分之一处或稍高处来明显减少致死性室性心律失常的发生 ⁸。然而，这种方法的缺点是手术创伤大，术后并发症和死亡率较高 ⁸。为了克服这一致命缺陷，研究人员开发了“Harris两步结扎法”或“分步结扎”等优化技术 ⁸。这些技术通过先结扎远端再逐步闭塞近端的方式，可以有效抑制术中心律失常的发生，将存活率显著提高至75%以上 ⁹，从而使其更适用于长期药物治疗或器械评估的研究。
• 缩窄器Ameroid Constrictor植入法： 这是一种用于构建慢性缺血性心脏病模型的特殊方法。同样需要开胸手术，将一个环形装置放置在靶血管（如LAD）周围。该装置内部衬有吸湿性酪蛋白，随着酪蛋白吸收体温下的水分而逐渐膨胀，血管会在数周内缓慢、渐进性地闭塞 ²。这种渐进性缺血的过程能很好地模拟人类冠状动脉粥样硬化导致的慢性血管狭窄，从而为研究心肌适应性重塑、心肌冬眠和心力衰竭的渐进性发展提供了一个理想模型 ²。

B. 介入造模法

介入导管技术是近年来兴起的造模方法，其核心优势在于创伤小、恢复快和临床相关性高 ⁸。

1. 介入球囊封堵法：详细步骤与注意事项

该方法通过经股动脉或颈总动脉插入导管，在冠状动脉造影的实时引导下，将球囊导管送至LAD等靶血管处，通过充气实现短暂或永久的血流阻断 ⁸。该方法能充分模拟临床上急性冠脉综合征的发病过程 ⁸。

步骤：

1. 术前准备： 术前12小时禁食，但可饮水以防脱水 ¹⁸。术前4-6天可服用胺碘酮，以降低手术期间心率，减少致死性心律失常的发生 ¹⁰。
2. 麻醉与血管通路建立： 采用全身麻醉，静脉注射肝素（150 U/kg）以防止血栓形成 ¹⁰。通常经股动脉或颈总动脉建立动脉通路 ¹⁰。
3. 导管与导丝植入：

• 将指引导管经动脉鞘送至左冠状动脉开口处 ¹⁰。
• 在实时荧光透视（fluoroscopy）引导下，将导丝送至左冠状动脉前降支（LAD）远端 ¹⁰。

4. 球囊定位与封堵：

• 在导丝引导下，将球囊导管送至LAD血管中段第一对角支开口处或近端 ¹⁰。
• 对球囊进行充气（6-8 atm），以完全阻断左前降支血流 ⁸。
• 持续封堵80-100分钟，以制造心肌梗死（MI）模型 ¹⁰。

5. 造影与再灌注： 封堵90分钟后，通过血管造影确认LAD仍完全闭塞 ¹⁹。随后，再注射肝素，然后移除球囊导管，恢复血流，以完成再灌注 ¹⁹。
6. 术后评估与护理：

• 术中通过监测血压、心电图判断是否发生致死性心律失常 ⁸。
• 造模成功后，心电图上可见ST段下移和T波倒置 ⁸。
• 术后2-4天内给予胺碘酮和抗生素，并对伤口进行消毒 ¹⁰。

注意事项：

• 麻醉与心律失常： 猪的心肌浦肯野细胞对物理刺激非常敏感，易发生致死性心律失常 ⁸。术前服用胺碘酮，术中持续输注利多卡因和多巴胺，以降低恶性心律失常的发生率 ⁸。
• 梗死面积控制： 球囊封堵法的缺点是梗死面积的可控性相对较低，容易造成大范围心肌梗死 ⁸。因此，在操作前和操作中需要严密监测生命体征 ⁸。
• 血管通路管理： 在完成造模后，需仔细移除血管鞘，并对动脉进行缝合修复或结扎 ¹⁹。静脉则可直接结扎 ²⁰。

2. 微栓塞法（Microembolization）

该方法通过冠状动脉注射微珠、胶原、凝胶或自体血小板聚集物等栓塞物，在冠脉远端诱导弥散性的、多点的心肌缺血，最终形成缺血性心肌病（ICM） ¹。

步骤：

1. 栓塞物准备： 采用自体血凝块制备栓塞物。例如，抽取动物血液后，使其凝结，然后将血凝块切成约1立方厘米大小的血栓 ²³。
2. 注射与混合： 将血栓小心放入注射器，并与X射线造影剂混合 ²³。
3. 介入注射： 将栓塞物通过一根带腔的球囊导管注入到被球囊暂时封堵的冠状动脉中，然后放气并移除球囊 ²³。

注意事项：

• 技术复杂性： 该方法技术要求较高，且耗时费力 ¹。
• 死亡率与可控性： 重复的微栓塞操作可能引起恶性心律失常，导致死亡率较高 ⁶。此外，由于栓塞物在远端血管的分布具有不确定性，导致梗死区域和大小的可控性较差 ¹。

犬模型: 历史、优化与挑战

尽管犬模型因其丰富的侧支循环而导致模型可变性高，使其在近年来的研究中受到挑战 ¹，但其在心血管研究史上仍占据重要地位，许多关于心肌缺血和心律失常的早期开创性研究都是在犬模型上完成的 ¹。

A. 传统造模法

传统的犬模型造模方法，包括简单的冠状动脉结扎和冠脉微栓塞，在构建稳定、可重复的慢性心力衰竭模型方面表现不佳。例如，简单的LAD结扎法在犬模型中诱导慢性心力衰竭的成功率仅为50% ⁷，这主要是因为其强大的侧支循环可以代偿血流，导致梗死面积不足以诱发长期心衰。而冠脉微栓塞法虽然可以构建缺血性心肌病模型，但其多发性梗死点的特性使其不如单点结扎模型可控，且早期死亡率较高，可达30%至60% ⁶。

B. 新型优化技术：全左前降支去血管化（TLD）

面对犬模型固有的生理局限性，研究人员通过技术创新取得了突破。全左前降支去血管化（Total Left Anterior Descending Devascularization, TLD）是一种创新的外科手术方法 ⁷。该技术的核心在于，在进行简单的LAD主干结扎的同时，还系统性地结扎所有向左右心室供血的近端分支 ⁷。

该技术的本质是通过外科手段，人为地阻断或消除犬类心脏发达的侧支循环，从而克服了传统犬模型可变性差的根本问题 ⁷。通过这种全面、彻底的“去血管化”操作，该技术能够确保目标区域的心肌完全缺血，从而稳定、可重复地诱发心力衰竭。研究结果表明，采用TLD技术后，犬模型的早期存活率（48小时）高达91%，且诱导慢性缺血性心力衰竭（定义为左室射血分数LVEF $<40%$和NT-proBNP

>900 pmol/L）的成功率达到了100% ⁷。这一突破性进展使得犬模型在需要评估植入式医疗器械或细胞治疗的临床前应用中，重新成为一个可靠且有价值的工具。

绵羊模型：独特性、多样性与应用前景

绵羊模型因其与猪模型在心血管生理学上的相似性，例如同样缺乏预先形成的侧支循环 ¹，而被认为是与猪同样有效的IHF研究模型 ¹。

A. 冠状动脉结扎造模

与猪模型类似，绵羊的冠状动脉结扎造模也能够制造可预测的梗死区域。文献中提到，通过选择性地结扎后降支和第二、第三钝缘支，可在绵羊上制造后室壁梗死 ⁶。另一项研究在山羊（与绵羊同属反刍动物）上通过对LAD及其对角支进行序贯结扎，成功建立了慢性心力衰竭模型 ¹¹。该研究指出，山羊与绵羊一样，均可提供可靠的冠脉结扎模型，这进一步印证了绵羊模型在缺血性心力衰竭研究中的可行性。

B. 快速起搏诱导的心肌病模型（Tachycardic Pacing）

除了缺血性造模方法，绵羊模型在快速起搏诱导的心肌病模型中具有独特的应用价值。该方法通过在心脏植入起搏器，持续诱导心动过速（通常在180-240 bpm），从而导致双心室扩张、心室收缩功能障碍，最终发展为扩张型心肌病（DCM）和心力衰竭 ¹。

该模型虽然并非通过冠脉阻塞导致心肌缺血，但其产生的病理表型（如心室扩张、射血分数下降和神经体液激活）与终末期缺血性心力衰竭非常相似 ¹。这突显了在选择模型时的一个重要原则：有时复制疾病的“病理结果”可能比复制其“病理原因”更具实用价值。快速起搏模型避免了冠脉介入或外科手术的复杂性，提供了一个稳定的、可重复的终末期心力衰竭模型，特别适用于研究心力衰竭晚期病理生理机制和测试相关药物或器械（如被动心室约束装置）的治疗效果 ¹²。

综合比较：方法、物种与研究目的的匹配

选择合适的动物模型和造模方法是确保临床前研究成功的基石。这需要综合考量多种因素，包括造模方法的优缺点、不同物种的生理特性以及研究的具体目标。

A. 缺血性心力衰竭模型造模方法横向比较

造模方法可以大致分为两大类：外科手术法和介入导管法。

• 外科手术法 vs. 介入导管法：

• 创伤与存活率： 外科手术法如冠脉结扎或美洲豹缩窄器植入，创伤大，术后并发症和死亡率通常较高，对动物和操作者要求极高 ⁸。相比之下，介入导管法（如经皮球囊封堵）创伤小，动物恢复快，成活率明显提高 ⁸。
• 可控性与临床相关性： 外科结扎法对梗死区域和大小的可控性最高，模型可重复性强，非常适合需要精准量化梗死面积的研究 ²。而介入法能够更真实地模拟人类临床上因动脉粥样斑块破裂和血栓形成导致的急性冠脉综合征过程 ⁸，因此在模拟病理成因方面具有更高的临床相关性。这两种方法各有侧重，研究者需要在模型可重复性和临床相关性之间进行权衡。
• 急性模型 vs. 慢性模型：

• 急性模型： 主要通过短暂的球囊封堵或永久性结扎来诱导急性心肌梗死 ⁸。这类模型适用于研究急性心肌梗死后的心肌保护、再灌注损伤、以及早期心室重构机制。
• 慢性模型： 主要通过缩窄器或微栓塞等方法来模拟慢性冠脉疾病和心力衰竭的渐进性发展过程 ¹。这类模型是研究心室重构、心肌纤维化以及长期治疗干预效果的理想选择。

B. 不同大动物模型选择的决策矩阵

针对不同的研究目的，以下表格提供了一个综合性的决策指南，帮助研究人员做出明智的选择。

特性	人类心脏	猪模型	犬模型	绵羊模型
心脏形态	梯形	“爱心”形，钝尖	卵形，钝尖	圆锥形，尖尖
心脏重量/体重比	约5.3 g/kg	约2.5-2.9 g/kg	约6.9-7.0 g/kg	约3.0-3.1 g/kg
冠状动脉优势型	右冠状动脉优势（约80%）	右冠状动脉优势 2	左冠状动脉优势 5	左冠状动脉优势 5
侧支循环	存在但个体差异大	缺乏预先形成的侧支 1	存在广泛预先形成的侧支 1	缺乏预先形成的侧支 3
与人类相似性	基准	高度相似，尤其适合模拟年轻心脏 1	适合模拟已发展侧支的慢性病心脏 1	与猪相似，同样是理想模型 1

表1：人与主要大动物心脏解剖与生理学特性对比

造模方法	适用品种	创伤	可重复性	术后存活率	临床相关性	主要优势	主要缺点
外科冠脉结扎	猪、犬、绵羊	大	高（猪、绵羊） 8	低 8	中等	梗死区域可控性高 8	创伤大，死亡率高 8
缩窄器	猪、犬、绵羊	大	高	中等	模拟慢性病变	模拟慢性渐进性缺血 2	需要开胸，操作复杂 2
经皮球囊封堵	猪、犬、绵羊	小	中等	高 8	高	创伤小，恢复快，模拟ACS 8	梗死面积可控性较低 8
冠脉微栓塞	猪、犬、绵羊	小	中等	中等 1	模拟ICM	模拟多点缺血性心肌病 1	劳动密集，可控性低 1
TLD技术	犬	大	高 7	高 7	高	克服犬侧支循环问题，诱导率100% 7	创伤大，操作复杂 7
快速起搏	猪、犬、绵羊	小	高 12	高	模拟DCM表型	避免缺血过程，模型稳定 1	非缺血性心力衰竭模型 6

表2：不同大动物缺血性心力衰竭造模方法优劣势对比矩阵

模型类型	模拟的临床病因	典型造模方法	研究焦点	核心优势	局限性
急性缺血模型	急性冠脉综合征、心梗后急性心衰	冠脉永久结扎、球囊封堵	心肌保护、再灌注损伤、早期重塑	能够研究疾病的急性发生和发展过程	动物存活率低，难以研究慢性期疾病
慢性缺血模型	慢性冠心病、心室重构	美洲豹缩窄器、微栓塞、TLD技术	渐进性心力衰竭、心肌纤维化、长期治疗	能够研究心力衰竭的渐进性发展和长期干预效果	造模时间长，成本高昂

表3：急性与慢性缺血性心力衰竭模型比较及临床转化价值

C. 核心数据与指标评价体系

模型的成功构建需要通过多维度指标进行严格评估。常用的评估方法包括：

• 功能指标： 心脏超声和左心室导管插管是评估心脏结构和功能的主要手段 ¹¹。关键功能指标包括：

• 左室射血分数（LVEF）： 通常小于40%被认为是心力衰竭模型构建成功的常见标准 ⁷。
• 左室收缩和舒张末期容积（LVESD/LVEDD, LVESV/LVEDV）： 用于评估心室扩张和重塑程度 ¹¹。

• 生化指标： 神经激素水平的升高是心力衰竭的重要特征。血浆NT-proBNP是评估心力衰竭严重程度的关键生物标志物，其水平升高通常伴随心力衰竭的进展 ⁷。
• 病理学指标： 包括心肌梗死面积、心肌纤维化程度和心室重构情况。这些指标通常通过心脏病理切片染色（如TTC、Masson染色）或MRI等影像学技术进行评估 ⁹。

结论与未来展望

综上所述，猪、犬和绵羊作为临床前缺血性心力衰竭大动物模型，各自具备独特的生理特性和造模优势。猪模型因其与人类高度相似的冠脉解剖和缺乏侧支循环，在可重复性方面表现卓越，因此成为目前的主流选择。而犬模型虽然因其丰富的侧支循环而一度被诟病，但通过全左前降支去血管化（TLD）等创新技术的应用，其模型可靠性已得到显著提升，使其重新成为评估复杂器械和疗法的宝贵工具。绵羊模型则因其在快速起搏模型中的独特价值，为研究心力衰竭的晚期病理机制提供了另一种稳定且重要的选择。

研究表明，没有一种模型能够完美地模拟人类心力衰竭的所有方面。模型选择的首要原则是其能否准确模拟研究者所关注的特定疾病阶段或病理生理过程。例如，针对急性心肌梗死后早期心肌保护的研究，介入球囊封堵法可能因其更高的临床相关性而更具优势；而针对心室重构和长期治疗效果的评估，缩窄器或微栓塞等慢性模型则更为适用。

展望未来，随着科学技术的进步，大动物模型的构建将更加精准和高效。结合基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）可以创建更具特异性的疾病模型，而计算模型和生物工程技术（如水凝胶和支架的注射）的融入将为深入理解心力衰竭的复杂机制并开发新型疗法提供新的视角 ¹⁷。这些多学科交叉的整合方法将进一步推动心力衰竭的转化研究，最终为人类带来更有效的治疗方案。

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